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攻击蜀国房陵太守邓辅、南乡太守郭睦，大败他们。秭归的豪族文布、邓凯等集合少数民族兵士几千人，连结蜀国。陆逊又部署谢旌击败文布、邓凯。文布、邓凯逃走，蜀国任命他们为将军。陆逊派人引诱他们，文布率军又转来投降。陆逊前后斩杀、俘获、招降，屡数几万人。孙权任命他为右护军、镇西将军，进封娄侯。当时荆州士人刚归附东吴，仕进之人有的还未得到妥当的安置，陆逊上疏说：“过去汉高祖承受天命，招延优异英才，光武帝中兴，广大的俊杰都去归附，只要他们有益于道德教化的兴隆，不必区分远近亲疏。如今荆州刚刚平定，有声望之人没有得到显达，为臣恭敬恳切地请求您普遍给予他们供职提拔的恩德，使他们都得到进身的机会，然后天下人就会延颈仰望，都想接受您的深广的教化。”孙权敬佩并采纳了他的建议。
黄武元年(222)，刘备亲自率领大军来到吴国西部边界，孙权命令陆逊为大都督，假节，督率朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等所部五万人马抵御刘备。刘备从巫峡、建平至夷陵边界，连接扎营几十座，以金银锦缎和爵位的赏赐引诱各少数民族部落，任命冯习为大都督，张南为前锋，辅匡、赵融、廖淳、傅肜为各分部都督，先派吴班带领数千人在平地扎营，想以此向吴军挑战。东吴各将都想进击吴班，陆逊说：“蜀军此举必定有诈，暂且观察一下。”刘备知道自己的计谋不得逞，于是带领八千名伏兵，从山谷中撤出。陆逊说：“我之所以不听从各位进击吴班的原因，是揣测到蜀军必有诈伪的缘故。”陆逊上奏疏说：“夷陵是军事要害之地，我国重要的关隘，虽说容易夺取，但也容易丢失。失去夷陵并非只是损失一郡的土地，主要是荆州由此令人担忧。现在争夺此地，务必取得成功。刘备违背常理，不守着自己的老巢，而竟敢自来送死。为臣虽说不才，但凭借陛下的声威，以有道伐无道，击破歼灭蜀军即在眼前。检讨刘备前后带兵作战，总是胜少败多，推而论之，此人没有什么令人担忧的！为臣起初担心他水陆并进，如今他反而舍弃舟船专以步兵作战，处处扎营相连，观察他的军事部署，肯定没有什么大的变化。希望陛下高枕无忧，不必挂念。”众将领都说：“进击刘备应当在他刚进军的时候，如今让他深入境内五、六百里，相互对峙七、八个月，很多要害关隘都被他们控制坚守，现在出击必然对我们不利。”陆逊说：“刘备是个狡猾的敌人，经历的事故很多，他的军队刚刚集结时，考虑精密用心专一，不可轻易进犯他。
如今他驻扎时间很长了，没有占到我们的便宜，军队疲惫情绪沮丧，再也想不出新的计策，抵触这种敌人，现在正是时候。”于是陆逊先出兵进攻蜀军一处营寨，未得到便宜。众将领都说：“这是白白让兵卒去送死。”陆逊说：“我已掌握到打败敌人的办法了。”于是命令全军将士每人拿着一把茅柴，用火攻的办法攻破蜀军的营寨。顷刻间形成熊熊大火，陆逊便率领各军同时进攻，斩杀蜀将张南、冯习及胡王沙摩柯等人，攻破蜀军四十多处营寨。刘备的将领杜路、刘宁等走投无路而被迫请降。刘备登上马鞍山，列阵布军防守。陆逊督促各军四面收围紧逼，蜀军土崩瓦解，死者数以万计。刘备乘黑夜逃走，只有驿站里的人自动挑担兵卒扔下的铠甲、铙钹，在隘口烧化以阻断追兵的道路，刘备才得以逃入白帝城。蜀军船只军器、水军步兵的物资，一下子全都丢失殆尽，兵卒尸体随水漂流，拥塞江面而下。
刘备十分羞愧愤恨，说：“我竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”起初，孙桓另率一支队伍在夷道进击刘备的前锋部队，被刘备军队包围，于是向陆逊求援。陆逊说：“不行。”众将领说：“安东将军是主上的同族，他受到围困，怎能不去救援？”陆逊说：“安东将军得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”到陆逊的计谋全面施行实现后，刘备军队果然奔逃溃散。孙桓后来见到陆逊说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知道您的调度自有良方。”正值抵御刘备期间，诸位将领或是孙策时期的老将，或是皇亲国戚，各有所恃，骄傲不服。陆逊手把剑柄说：“刘备天下闻名，连曹操都对他有所畏惧，如今他进军我国境界，这是非同一般的敌人。各位都深受国家恩泽，应当相互和睦，共同歼灭这个强敌，上报所受的主恩，而现在互不和顺，这并非我们应做的事。我虽是一介书生，但接受主上的委命。国家之所以委屈各位来听从我的指挥，是认为我还有一些长处可用，能忍辱负重的原因。各自承受自己的责任，岂能再互相推诿？军令有常，切不可犯！”等到打败刘备，计谋大多出自陆逊本人，众将这才诚服。孙权听说后，说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊回答说：“我深受国恩，所负重任超越自己的实际能力。况且这些将领或是陛下亲信，或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的道义，以成就国家大事。”孙权大笑称好，加授陆逊辅国将军，兼任荆州牧，随后又改封为江陵侯。
又因刘备住在白帝城，徐盛、潘璋、宋谦等争相上奏说刘备必能被擒获，请求再出兵进击。孙权以此事征询陆逊，陆逊与朱然、骆统认为曹丕正大规模集结军队，表面上托辞助吴国共讨刘备，实际上心怀险恶奸计，因此应郑重决断将兵撤还。不久，魏军果然出动，吴国三面受到进攻。不久刘备病死，其子刘禅继位，诸葛亮执掌国政，与孙权通好联盟。根据时势的要求，孙权即命令陆逊告知诸葛亮，并刻孙权的印玺放在陆逊的官署。孙权每次给刘禅、诸葛亮的书信，都让陆逊过目，措辞语气轻重，有所不妥之处，便叫陆逊修改定稿，然后用孙权印玺封好送走。
黄武七年(228)，孙权让鄱阳太守周鲂诈骗魏国大司马曹休，曹休果然中计进军皖县，孙权于是征召陆逊赐以黄钺，任命为大都督，迎击曹休。曹休发觉受骗，耻于被欺，自恃兵马众多精良，即同陆逊交战。陆逊自领中路军，令朱然、全琮率领左右两翼军队，三路一齐进击，果然冲散曹休的伏兵，因势尽力驱赶，往北追击败逃之敌人，径直赶到夹石，斩杀俘获一万多人，缴获牛、马、骡、驴等车一万辆，将魏军军用物资、兵器抢掠干净。曹休败还后，发背疽而死。吴军各军整顿过武昌，孙权命令左右侍从用御伞遮护陆逊出入宫殿大门，凡是赐予陆逊的东西，都是御用的上等珍品，其时没有谁能同此相比。随后陆逊被派回西陵。
黄龙元年(229)，陆逊被任命为上大将军、右都护。当年，孙权东巡建业，留太子、皇子及尚书等九卿在武昌，征召陆逊辅佐太子，并掌管荆州及豫章三郡政务，处理和督察军国大事。当时建昌侯孙虑在堂前建起一座斗鸭栏，建造颇为精致小巧，陆逊严肃地说：“您应当勤读经典，增加自己的新知，玩弄这些东西有什么用？”孙虑当即就拆毁了斗鸭栏。射声校尉孙松在公子中最亲近孙权，他不整军纪，放纵士兵，陆逊当着他的面将他的手下罚以剃光头发。南阳人谢景称赞刘訥先刑后礼的理论，陆逊呵斥谢景说：“礼治优于刑治，久为历史所证明，刘訥以琐屑的狡辩来歪曲先圣的教诲，完全是错误的。您如今在东宫侍奉，应当遵奉仁义以显扬善言，像刘訥之谈不必讲了。”陆逊虽任职在外，但心中却牵挂着朝廷大事，他上疏陈述时事说：“为臣认为法令条例过于严厉，下边触犯的人太多。近几年来，将领官吏犯罪，虽然由于自身不谨慎应受到谴责，然而天下尚未统一，理当谋求进取，小错应受到宽待，以安定下面的情绪。而且当前要办的事一天比一天多，应首先考虑人的优良才能，只要不是邪恶之人，没有犯过无可容忍的罪过，请求还是提拔重用他们，施展他们为国效力的才干。这是圣明君主忘人之过记人之功，完成帝王大业的原因。过去汉高祖不计较陈平的过失，采用他的奇计妙略，最终建成大汉，功垂千载。严刑峻法，不是帝王建立大业的做法，只有惩罚而无宽恕，非是抚招远方人才归附的大计。”孙权打算派遣一支部队前去夺取夷州及珠崖，都要咨询陆逊，陆逊上书说：“为臣认为全国尚未平定，正需要集中民力，成就当今大事。现在用兵多年，人口损失减少，陛下忧虑，废寝忘食，又要远道谋取夷州，成就大业。我反复考虑，看不出这种举动的益处。万里远程去谋求疆土，风险难测，兵民不服异地水土，必定导致疾病流行，如今驱使大军，跋涉荒芜之地，企图得益反而损失更大，幻想获利反而遭受祸患。又珠崖乃绝险之地，那里未被开化的人犹如野兽，得到这些人也不能帮助我们成就大事，没有那里的兵也不使我的军力减弱。
现在江东的人众，已足够用来图谋大事，只是应先积蓄力量然后再行动而已。过去桓王创立基业，兵员不足五百，就开创了甚大局面。陛下承受天命，开拓平定江南大地。为臣听说治乱世讨叛逆，必须凭借兵力之威，而农桑衣食，百姓的本业，只因战火不熄，百姓就挨饥受寒。为臣认为应该育养兵卒百姓，放宽对征赋的收敛，依靠民力取胜，重在让他们和睦同心，用道义鼓舞其勇敢献身，于是则黄河、渭水流域可得平定，九州可以统一。”孙权依然去征讨夷州，结果得不偿失。当公孙渊背叛盟约后，孙权打算前往征讨，陆逊上疏说：“公孙渊凭借险固之地，拘留我国派往的使节，不肯进献名马，实在可恨可怒。这种蛮夷扰乱中原，没有濡染王道的教化，飞鸟般地远窜荒远地域，抗拒我上国军师，致使陛下如此震怒，竟想以万乘之尊劳身亲乘小舟泛越大海，不计虑其中危艰而轻涉无意预料的险恶之地。
当今天下纷乱如云，群雄虎争，英豪踊跃，狂呼争斗，虎视眈眈。陛下以神圣威武的英姿，承受天命，击败曹操于乌林，大胜刘备于西陵，生擒关羽于荆州，这三个敌人都是当代雄杰，都被挫败锋芒。圣明教化所抚之地，万里归服如小草随风，这正是平定华夏，统一天下的大好时机。如今陛下不忍耐住小小的怨愤，而勃发雷霆盛怒，违背古人不坐屋檐下以防落瓦伤的训诫，轻视自己万乘之尊的身份，对此我确感迷惑。为臣听说志行万里者，不半路而停步；谋取天下者，不因小而害大。强寇正在国境，边远区域尚未归服，陛下乘槎远征，必然给敌人以可乘之机，灾祸临头再去忧虑必然悔之不及。倘若使统一天下的大业能及时实现，则公孙渊不用讨伐也自动归降，现在却舍不得远东的民众与名马，难道单单就抛弃江东万安之本业而不觉得可惜吗？请停止任何军事行动，以兵威对付主要敌人，早日平定中原，垂耀功名万代。”孙权听取了他的意见。
嘉禾五年(236)，孙权北征魏国，派陆逊与诸葛瑾攻打襄阳。陆逊派亲信韩扁带着奏章进呈孙权，返程时在沔中遇上敌军，敌人搜索抓到韩扁。诸葛瑾听说后十分恐惧，写信给陆逊说：“主上大驾已返归，敌人捉住韩扁，完全掌握到我们的底细。而且现在江水干涸，应当赶紧撤军。”陆逊没有回信，正在督促人们种芜菁、豆子，自己与诸位将领下棋、射戏如同平常。诸葛瑾说：“伯言足智多谋，他必定有好办法。”于是亲自前来会见陆逊，陆逊说：“敌人知道主上大驾东归，没有什么可担忧的，可以专门对付我们。再者他们已把守住要害之处，我军将士思想动摇，这就需要我们镇定自己以稳定军心，施展灵变的计策，然后退兵。现在就表示出要退兵，敌人一定认为我们害怕，因而前来进逼，这是必败的形势。”于是与诸葛瑾秘密设计，让诸葛瑾督率船队，陆逊带领全部兵马，向襄阳发起进攻。敌人向来惧怕陆逊，于是迅即退回城内。诸葛瑾便带领船队出现在江边，陆逊从容地整顿队伍，虚张声势，缓步上船，敌军不敢进犯。军队行至白围，陆逊假说要住下打猎，却暗遣将军周峻、张梁等袭击江夏郡新市、安陆、石阳。石阳此时正是赶集热闹的时候，周峻等领兵突然杀到，人们都丢下货物纷纷逃进城去。城门被堵塞无法关闭，敌兵便砍杀自己的民众，然后城门才得以关上。吴军斩俘计千余人。那些被活捉的人，都得到保护，不准兵卒干扰侵辱。带家眷前来之人，派人前往照看料理。
如果失去妻子儿女的，就给他们衣服、粮食，优厚慰劳，打发他们回家，有的人因此受到感动倾慕而相携前来归附。邻境地区的人们也心向陆逊，魏国江夏功曹赵濯、弋阳备将裴生及少数民族首领梅颐等人，都率领党羽部下前来依附陆逊。陆逊拿出所有财物，周到地赡恤他们。又有魏国江夏太守逯式，兼领当地兵马，颇为吴国边境之患，但与魏国老将文聘的儿子文休一向不和。陆逊听说这一情况，即假装给逯式回信说：“得到您言辞恳切的来信，知道您与文休久结怨恨，势不两立，打算前来归附我国，我立即秘密将您的来信呈报给朝廷，并召集人马前来迎接您。您应当暗中迅速整装，再告知归附的准确时间。”吴军将信放在两国的境界上，逯式惶恐不安，于是亲自送妻子儿女返回洛阳。自此后逯式的部下再也不亲近依附他，因此被罢官免职。
嘉禾六年(237)，中郎将周祗请求在鄱阳招募士卒，孙权将此事下询陆逊。陆逊考虑到该郡民众容易发动扰乱难于安分守己，不可前往招募，恐怕由此招致他们成为贼寇。而周祗坚持要求招募，郡民吴遽等人果然作乱杀死周祗，攻占了几个县城。豫章、庐陵的惯匪，一起响应吴遽为寇作乱。陆逊听说，当即前往征讨，将他们打败，吴遽等相继投降，陆逊从中挑选精兵八千余人，三郡由此平定。当时中书典校吕壹，窃据要职滥用权柄，擅自作威作福，陆逊与太常潘氵睿对此看法一致，都很忧虑，谈到此事以至流泪。后来孙权诛杀吕壹，并深深责备自己，自责言论见孙权传。其时谢渊、谢瞇等各自陈述当前应办事宜，打算改变一些政治措施，为国家兴办一些有益的事情，孙权将此事下交陆逊审定。陆逊建议：“国以民为本，强盛取决于民力，财货也出自民众。民富而国弱，民贫而国强，这种事从古未有。故此治理国家者，得到民心则国家得治，失去民心则国家有乱。如果不让人民得到利益，而想让他们竭力效劳，实在难于做到。是以诗经有言慨叹‘便益人民，上天赐福’。请求陛下广施圣恩，安抚赈济百姓，数年之间，国家财力小有丰裕，然后再考虑其他事情。”
赤乌七年(224)，陆逊接替顾雍担任丞相，孙权的诏书说：“我以无德之人，承应天命，登上大位，天下尚未统一，奸乱之徒充塞道路，我朝夕忧恐，顾不上休息。惟您天资聪颖，美德显著，担任上将重职，辅佐朝廷除乱。有盖世之功者，就应受到广大的荣耀，兼具文武才干的人，定要担当社稷重任。过去伊尹使商汤兴隆，吕尚辅佐西周，如今朝廷内外大事，实由您一人肩负。今以您为丞相，遣使持节太常傅常授予您印章绶带。您自当发扬光大高尚的美德，建树美好的功业，恭服遵从王命，安抚平定四方。呜呼！总管三公职事，训导群臣百官，能不严肃认真吗？您自勉努力吧！您原来担任的荆州牧、右都护兼武昌留守等职仍旧。”原先，太子与鲁王两宫并立，朝廷内外的官员职守，大多派遣子弟担任侍臣。全琮将这种情况报知陆逊，陆逊认为这些子弟如果有才干，不愁不能得到任用，但不能私自托请为官邀利取荣；如果不行，给他们功名职位最终只会招惹祸患。况且听说两宫势均力敌，这些子弟必会各为彼此结成帮派。这是古人最为忌讳之事。
全琮的儿子全寄，果然奉承依附鲁王，轻率地与鲁王结成紧密的交情。陆逊写信给全琮说：“您不效法金石单，而庇护您的儿子阿寄，最终会给您的家族招来祸患。”全琮不仅不接受陆逊规劝，反而与陆逊结下怨隙。等到太子孙和有在位不稳的议论后，陆逊上疏陈述说：“太子为皇位正统继承人，地位应稳如磐石，鲁王为藩臣，应当在荣宠赐赏和地位上与太子有所差别，这样他们各得其所，上下才能得到安宁。为臣谨向陛下叩首流血，陈述己见。”他上书多次，并请求前至京城，想亲口与孙权阐明嫡庶之分，以纠正得失。孙权并不听从他的意见，而且陆逊的外甥顾谭、顾承、姚信，都因为亲附太子，无辜地遭到流放。太子太傅吾粲因多次与陆逊有书往来而获罪，被关进监狱致死。孙权多次派遣宫中使者前往责备陆逊，陆逊悲愤痛恨而死，时年六十三岁，死时家无余财。当初，暨艳大造建造府第的舆论，陆逊规劝告诫他，认为必定会由此招祸。陆逊又对诸葛恪说：“在我之前的人，我一定事奉他与我一道升迁；在我之后的人，我则帮助扶持他。现在看您气势侵凌上级，心里蔑视下属，这并非能巩固自己德行的基础。”又有广陵人杨竺，年轻时就博得较大的名声，而陆逊认为他最终会惹祸败亡，便劝杨竺的哥哥杨穆与杨竺分开生活另立门户。他的先见之明大抵如此。
陆逊的长子陆延早年夭折，次子陆抗继承了他的爵位。孙休在位，追赠陆逊的谥号为“昭侯”陆抗传陆抗，字幼节，是孙策的外孙。陆逊死时，陆抗二十岁，被任命为建武校尉，接领陆逊亲兵五千人，送父灵柩东归，进京向孙权谢恩。孙权以杨竺控告陆逊的二十件事来责问陆抗，禁绝他拜会宾客，派宫中使者临门盘诘，陆抗不加思索，事事都作出有条理的辩答，孙权心中不满渐渐消退。
赤乌九年(246)，陆抗被升为立节中郎将，与诸葛恪换防驻守柴桑。陆抗临走时，将城墙全部修整好，房屋也作了修缮，周围的桑树果树，不许妄自损坏。诸葛恪前来军营，一切整修如新。而诸葛恪柴桑的旧营，毁坏却颇为严重，诸葛恪因此深感惭愧。
太元元年(251)，陆抗到京城治病。病好正该回去时，孙权流泪与他告别，对他说：“我过去听用谗言，对你父亲在君臣大义上不笃厚，因此亏待了你。我前后责问的材料，一把火烧灭干净，不要让人再见到。”建兴元年(252)，陆抗被任命为奋威将军。
太平二年(257)，魏国将领诸葛诞献寿春城归降东吴，陆抗被授任柴桑督，前赴寿春，打败魏国牙门将偏将军，被升任为征北将军。永安二年(259)，陆抗又被任命为镇军将军，都督西陵，负责自关羽濑至白帝城的军事。
永安三年(260)，被授假节职权。孙皓即位，加授陆抗镇军大将军，兼任益州牧。
建衡二年(270)，大司马施绩去世，陆抗被任命为信陵、西陵、夷道、乐乡、公安各地军事的都督，治所设在乐乡。陆抗听说朝廷政令多有失误之处，深为忧虑，于是上疏说：“为臣听说君主德行相等，而民众多者胜过民众少者，国力相等，则安定之国制服混乱之国，这大概是六国所以被强秦兼并，西楚所以为汉高祖打败的原因罢。如今敌国跨据四方，并非只有关右之地；割据九州，岂只鸿沟以西的土地而已。我国外无盟国可援，内无西楚那样强大，政务缺乏生气，百姓不得安定，而议论国事者所依恃的条件，只不过大江高山，围隔着我国的疆域，这不过是守卫国家最次的条件，不是明智之人首要考虑的事情。臣下常常追忆战国各国存亡的迹象，近观刘汉王朝灭亡的征兆，考证典籍，应验实事，深夜抚枕不能入睡，面对饭菜忘记进餐。从前匈奴未被破灭，霍去病辞却皇上为他所造府第；汉朝治国之道未得完美，贾谊为之悲哀哭泣。况且我为王室血缘所出，世代蒙受光荣的恩宠，个人的身名安危，与国家休戚相关，生死离合，义无苟且，早晚忧虑，想到这些就十分心痛。奉事君上的道义在于犯颜直谏而不欺瞒，身为臣下的节操不在屈膝卑躬而殉节，谨陈当今急务十七条如左。”十七条失去原本，故此不作记载。当时何定玩弄权柄，宦官干预朝政，陆抗上疏说：“为臣听说创建国家、继承家业，不用小人，听小人谮谗，用奸邪之才，尧典对此作过告诫，因此诗人为此写诗怨刺，仲尼为此而叹息。春秋以来，降至秦汉，朝代灭亡之征兆，没有一个不是由此而起。小人不明治国之道理，见识浅陋，即使他们竭尽心力保全名节，也不能胜任，更何况这类人向来颇存奸邪之心，爱憎情感变化无常！如果害怕失去他们，则此类无所不至。如今委他们以朝廷重任，借他们以专制权威，还希望出现和乐的盛世之音，清明纯正的社会风气，这是绝不可能之事。如今任职官吏，特殊才能者虽少，然而他们或是王室贵族的后代，自小受到道德教化的浸染，或是清苦自立之人，其资质才能值得任用，自然可以根据他们的才干授官任职，以此抑制、黜退小人，然后社会风气才可纯净，朝中政务不致沾污。”凤凰元年(272)，西陵督步阐占据城池发动叛乱，派人前往晋国投降。
陆抗听到这一消息，当日部署各军，命令将军左奕、吾彦、蔡贡等直接挺进西陵，下令各军军营再加修坚固的围墙，自赤溪到故市，对内则围困步阐，对外则防止敌军，陆抗日夜催促督责，如同敌军已经来到，全军将士甚感困苦。诸将都劝谏陆抗说：“现在以三军精锐，急速进攻步阐，等到晋军救援前来，步阐一定已被攻克。何必劳累修筑围墙，让士兵和百姓困苦不堪呢？”陆抗说：“这座城池城墙坚固地势险要，城内粮草充裕，而且所修缮的防御工事和配置的防御器械，都是我以前详细规划安排的。现在我们反过来去攻打，既不能很快攻克，且北方救兵一定要赶来，敌人来后我们没有防备，则里外受敌，以什么抵抗他们呢？”诸将都想急于攻打步阐，陆抗总是不答允。宜都太守雷谭要求极为恳切，陆抗为了使众将信服，便听任他们去攻打一次。进攻果然不利，防御围墙由是得以完工。晋车骑将军羊祜率军前向江陵进发，诸将都认为陆抗不宜率军西上，陆抗说：“江陵城池坚固兵力充足，没有什么担忧的。假如敌人攻占江陵，也一定防守不住，我们所受损失很小。但如果让西陵与敌人联结起来，则南山诸族夷人都将骚动扰乱，则我忧虑的事情，就不是一下子说得清楚的。我宁愿放弃江陵而奔赴西陵，何况江陵十分牢固！”当初，江陵地势平旷，道路通便，陆抗下令江陵督张咸修造一道大堰拦水，浸没平原中心，借以阻止敌人进攻和内部叛乱。羊祜想利用大堰蓄的水域，浮船运粮，扬言要毁掉大堰让步兵通行。陆抗听说，让张咸当即毁掉大堰，众将领都颇为困惑，多次劝谏，陆抗不听。
羊祜至当阳，听说大堰已毁，乃改船运为车运，耗费了大量的时间和精力。晋国巴东监军徐胤率水军前至建平，荆州刺史杨肇前至西陵。陆抗命令张咸固守江陵，公安督孙遵巡视长江南岸抵御羊祜，水军督留虑、镇西将军朱琬抵御徐胤，陆抗亲自统率三军，凭借军营围墙对抗杨肇。吴国将军朱齐、营都督俞赞逃跑投降杨肇。陆抗说：“俞赞是我军中的老办事人员，知道我方虚实底细的人，我常担心夷兵素不精练，如果敌人攻围，必定先从夷兵防守处下手。”当夜就撤换夷兵，全用吴军老将替代设防。次日，杨肇果然进攻原先夷兵的防守处，陆抗下令守军反击，箭石如雨下，杨肇兵卒死伤累累。杨肇到达西陵后一个多月，无计可施而连夜逃遁。陆抗打算追击他，又担心步阐积蓄全力伺机出兵进击吴军要害之处，兵力不够分配，于是告诫将士，只击鼓作出要追击的样子。杨肇的军队颇为恐惧，全都抛盔弃甲争相逃命，陆抗派轻装的部队随后追赶，杨肇被打得大败，羊祜等都率军撤走。陆抗于是攻占西陵城，诛杀步阐全家及其部下首要的将吏，自将军以下，请求赦免的人有几万。陆抗修治西陵城墙和防御工事，还军东归乐乡，脸上毫无骄矜之色，谦逊如常，所以深得将士衷心拥戴。陆抗被加授都护。听说武昌左部督薛莹受惩被征召下狱，陆抗上疏说：“才德出众者，国家之瑰宝，社稷之财富，各种政务有了他们才有条理秩序，四方人才有了他们才能教化成德。已故大司农楼玄、散骑中常侍王蕃、少府李勖，都是当世优异人才，一代显著人士，他们起初蒙受主上恩宠，从容任官行职，而后来不久即被诛杀，有的被灭族绝嗣，有的被弃荒远之地。
周礼上有赦免贤人之刑法，春秋里有宽恕善人的义理。尚书有言：‘与其杀害无辜，宁可违犯成法’。王蕃等罪名尚未被确定，即被处以死罪，他们心怀忠义，却身遭极刑，岂不令人心痛！且受刑死去，本已无知觉，竟然还要将其焚尸扬灰，抛尸流水，露尸水边，恐怕这并非先王之正典，或许为甫侯立法时所要戒免。因此百姓哀痛惊惧，士民同悲。王蕃、李勖已死，后悔已来不及，我诚恳地希望陛下赦免楼玄出狱。而近闻薛莹又遭逮捕。薛莹的父亲薛综曾为先帝献策，辅佐过文皇帝，到薛莹继承父业，注意品行的修养，如今坐罪，实属可以宽恕。为臣担心有关主管官员不知事情详情，如再将他杀害，更加失去百姓的期望，乞求主上施恩，原谅赦免薛莹的罪过，哀怜众犯，清澄法纲，则是天下的幸事。”当时军队频繁出征，百姓疲惫不堪，陆抗上疏说：“为臣听说周易重视顺应时势，左传赞美伺机进击，所以夏桀罪孽甚多商汤王才出兵讨伐，商纣荒淫暴虐周武王才授钺出征。如果时机不到，则商汤王宁肯被囚禁于玉台作忧伤的思虑，周武王宁愿在孟津撤军而不作轻妄举动。如今我们不致力于富国强兵，勤勉农耕广积粮食，让文武人才得以施展运用，百官衙门公署不得玩忽职守，使黜陟分明以激励各级官吏，使刑罚得当以表明劝惩奖抑，以道德教育各级官吏，用仁义安抚全国百姓，然后顺承天命，利用时机，席卷天下。如果听任诸将舍身求名，穷兵黩武，功辄耗费数以万计的国家钱财，使士卒困苦憔惫，敌人并没有因此衰败，而我们自己却已困乏不堪！如今只去争取帝王的资格，而被小小利益遮障双眼，这是臣子的奸恶，不是为国之良策。
过去齐、鲁两国交战三次，鲁国胜了两次而很快就灭亡了，这是什么原因？因为两国大小实力强弱不同。何况如今用兵征战所获得的战果，还不能补偿所遭受的损失。况且依仗兵力没有人民的支持，这是古代已有的明鉴，实在应暂停出兵征战的计划，来积蓄军民的力量，静待时机，就不会有什么悔恨的事发生。”
凤凰二年(273)春，陆抗在驻地被授予大司马、荆州牧。三年(274)夏，陆抗患病，上疏说：“西陵、建平，是我国边防屏障，地处长江下流，受到魏、蜀两方威胁。如果敌人船只顺江而下，舟船千里，星奔电驰，顷刻即至，无法依靠别处援军来解危救难。这是国家安危的关键之处，并非仅为边境被侵扰的小患。为臣的父亲陆逊从前在西部边界上书阐明过己见，认为西陵是我国的西大门，虽说容易防守，也容易丢失。如果西陵失守，不只丢失一郡之地，则整个荆州也将不属吴国所有了。如果西陵有所不测，应当倾尽全国兵力前往争夺。为臣过去驻守西陵，得以遵行父亲陆逊的作法。过去乞请以三万精兵守之，而主管军务官员按照常规，不肯派遣那么多兵力前往。自步阐事件以后，兵力更加消耗。如今为臣所统的千里之地，四处受敌，对外要抵御强敌，对内要镇抚各蛮夷部族，而手下现有兵员军资仅数万之数的配置，羸弱疲困的情况存在很久，很难应付事变。臣愚以为诸位王子年纪尚幼，尚未管理过国事，应当设置傅相，辅导他们教育他们成为贤能，不应动用兵马，以此妨碍国家当前应该急切办理的事务。又黄门内宦官，开创私自确定招募的制度，兵民怨愤服役，纷纷逃到宦官门下。乞请特诏精简考选，一切重新根据需要来安排，将其中多余兵力补充前方常常受敌侵扰之处的军队，使我所辖地域的部队能补足八万，节简政务，赏罚有信，即便韩信、白起复生，也无法施展他们的巧计。如果军队不增强，宫中制度不改变，而想成就大事，这是为臣深以为忧的事情。如果我死之后，请求陛下以西部边境为重。希望陛下考虑我的意见，则我死而不朽。”当年秋天，陆抗去世，其子陆晏继承爵位。陆晏及其弟弟陆景、陆玄、陆机、陆云，分别带领陆抗的部队。陆晏为裨将军、夷道监。
天纪四年(280)，晋军进伐吴国，龙骧将军王氵睿顺江东下，所到之处攻无不克，结果正如陆抗生前所料。陆景，字士仁，因为娶了公主而被任命为骑都尉，封毗陵侯，带领陆抗的军队后，被任为偏将军、中夏督，他修身好学，著书几十篇。二月五日，陆晏被王氵睿的分支部队所杀。二月六日，陆景也被杀害，时年三十一岁。陆景之妻是孙皓的亲妹，与陆景都是张承的外孙。
攻击蜀国房陵太守邓辅、南乡太守郭睦，大败他们。秭归的豪族文布、邓凯等集合少数民族兵士几千人，连结蜀国。陆逊又部署谢旌击败文布、邓凯。文布、邓凯逃走，蜀国任命他们为将军。陆逊派人引诱他们，文布率军又转来投降。陆逊前后斩杀、俘获、招降，屡数几万人。孙权任命他为右护军、镇西将军，进封娄侯。当时荆州士人刚归附东吴，仕进之人有的还未得到妥当的安置，陆逊上疏说：“过去汉高祖承受天命，招延优异英才，光武帝中兴，广大的俊杰都去归附，只要他们有益于道德教化的兴隆，不必区分远近亲疏。如今荆州刚刚平定，有声望之人没有得到显达，为臣恭敬恳切地请求您普遍给予他们供职提拔的恩德，使他们都得到进身的机会，然后天下人就会延颈仰望，都想接受您的深广的教化。”孙权敬佩并采纳了他的建议。
黄武元年(222)，刘备亲自率领大军来到吴国西部边界，孙权命令陆逊为大都督，假节，督率朱然、潘璋、宋谦、韩当、徐盛、鲜于丹、孙桓等所部五万人马抵御刘备。刘备从巫峡、建平至夷陵边界，连接扎营几十座，以金银锦缎和爵位的赏赐引诱各少数民族部落，任命冯习为大都督，张南为前锋，辅匡、赵融、廖淳、傅肜为各分部都督，先派吴班带领数千人在平地扎营，想以此向吴军挑战。东吴各将都想进击吴班，陆逊说：“蜀军此举必定有诈，暂且观察一下。”刘备知道自己的计谋不得逞，于是带领八千名伏兵，从山谷中撤出。陆逊说：“我之所以不听从各位进击吴班的原因，是揣测到蜀军必有诈伪的缘故。”陆逊上奏疏说：“夷陵是军事要害之地，我国重要的关隘，虽说容易夺取，但也容易丢失。失去夷陵并非只是损失一郡的土地，主要是荆州由此令人担忧。现在争夺此地，务必取得成功。刘备违背常理，不守着自己的老巢，而竟敢自来送死。为臣虽说不才，但凭借陛下的声威，以有道伐无道，击破歼灭蜀军即在眼前。检讨刘备前后带兵作战，总是胜少败多，推而论之，此人没有什么令人担忧的！为臣起初担心他水陆并进，如今他反而舍弃舟船专以步兵作战，处处扎营相连，观察他的军事部署，肯定没有什么大的变化。希望陛下高枕无忧，不必挂念。”众将领都说：“进击刘备应当在他刚进军的时候，如今让他深入境内五、六百里，相互对峙七、八个月，很多要害关隘都被他们控制坚守，现在出击必然对我们不利。”陆逊说：“刘备是个狡猾的敌人，经历的事故很多，他的军队刚刚集结时，考虑精密用心专一，不可轻易进犯他。
如今他驻扎时间很长了，没有占到我们的便宜，军队疲惫情绪沮丧，再也想不出新的计策，抵触这种敌人，现在正是时候。”于是陆逊先出兵进攻蜀军一处营寨，未得到便宜。众将领都说：“这是白白让兵卒去送死。”陆逊说：“我已掌握到打败敌人的办法了。”于是命令全军将士每人拿着一把茅柴，用火攻的办法攻破蜀军的营寨。顷刻间形成熊熊大火，陆逊便率领各军同时进攻，斩杀蜀将张南、冯习及胡王沙摩柯等人，攻破蜀军四十多处营寨。刘备的将领杜路、刘宁等走投无路而被迫请降。刘备登上马鞍山，列阵布军防守。陆逊督促各军四面收围紧逼，蜀军土崩瓦解，死者数以万计。刘备乘黑夜逃走，只有驿站里的人自动挑担兵卒扔下的铠甲、铙钹，在隘口烧化以阻断追兵的道路，刘备才得以逃入白帝城。蜀军船只军器、水军步兵的物资，一下子全都丢失殆尽，兵卒尸体随水漂流，拥塞江面而下。
刘备十分羞愧愤恨，说：“我竟受到陆逊的挫折侮辱，岂非天意啊！”起初，孙桓另率一支队伍在夷道进击刘备的前锋部队，被刘备军队包围，于是向陆逊求援。陆逊说：“不行。”众将领说：“安东将军是主上的同族，他受到围困，怎能不去救援？”陆逊说：“安东将军得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”到陆逊的计谋全面施行实现后，刘备军队果然奔逃溃散。孙桓后来见到陆逊说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知道您的调度自有良方。”正值抵御刘备期间，诸位将领或是孙策时期的老将，或是皇亲国戚，各有所恃，骄傲不服。陆逊手把剑柄说：“刘备天下闻名，连曹操都对他有所畏惧，如今他进军我国境界，这是非同一般的敌人。各位都深受国家恩泽，应当相互和睦，共同歼灭这个强敌，上报所受的主恩，而现在互不和顺，这并非我们应做的事。我虽是一介书生，但接受主上的委命。国家之所以委屈各位来听从我的指挥，是认为我还有一些长处可用，能忍辱负重的原因。各自承受自己的责任，岂能再互相推诿？军令有常，切不可犯！”等到打败刘备，计谋大多出自陆逊本人，众将这才诚服。孙权听说后，说：“你当时怎么不上告诸将不服从指挥约束呢？”陆逊回答说：“我深受国恩，所负重任超越自己的实际能力。况且这些将领或是陛下亲信，或是我军勇将，或是国家功臣，都是国家理当依靠来共同建立大业的人。为臣虽说笨鲁懦弱，心中暗慕蔺相如、寇恂谦虚居下的道义，以成就国家大事。”孙权大笑称好，加授陆逊辅国将军，兼任荆州牧，随后又改封为江陵侯。
又因刘备住在白帝城，徐盛、潘璋、宋谦等争相上奏说刘备必能被擒获，请求再出兵进击。孙权以此事征询陆逊，陆逊与朱然、骆统认为曹丕正大规模集结军队，表面上托辞助吴国共讨刘备，实际上心怀险恶奸计，因此应郑重决断将兵撤还。不久，魏军果然出动，吴国三面受到进攻。不久刘备病死，其子刘禅继位，诸葛亮执掌国政，与孙权通好联盟。根据时势的要求，孙权即命令陆逊告知诸葛亮，并刻孙权的印玺放在陆逊的官署。孙权每次给刘禅、诸葛亮的书信，都让陆逊过目，措辞语气轻重，有所不妥之处，便叫陆逊修改定稿，然后用孙权印玺封好送走。
黄武七年(228)，孙权让鄱阳太守周鲂诈骗魏国大司马曹休，曹休果然中计进军皖县，孙权于是征召陆逊赐以黄钺，任命为大都督，迎击曹休。曹休发觉受骗，耻于被欺，自恃兵马众多精良，即同陆逊交战。陆逊自领中路军，令朱然、全琮率领左右两翼军队，三路一齐进击，果然冲散曹休的伏兵，因势尽力驱赶，往北追击败逃之敌人，径直赶到夹石，斩杀俘获一万多人，缴获牛、马、骡、驴等车一万辆，将魏军军用物资、兵器抢掠干净。曹休败还后，发背疽而死。吴军各军整顿过武昌，孙权命令左右侍从用御伞遮护陆逊出入宫殿大门，凡是赐予陆逊的东西，都是御用的上等珍品，其时没有谁能同此相比。随后陆逊被派回西陵。
黄龙元年(229)，陆逊被任命为上大将军、右都护。当年，孙权东巡建业，留太子、皇子及尚书等九卿在武昌，征召陆逊辅佐太子，并掌管荆州及豫章三郡政务，处理和督察军国大事。当时建昌侯孙虑在堂前建起一座斗鸭栏，建造颇为精致小巧，陆逊严肃地说：“您应当勤读经典，增加自己的新知，玩弄这些东西有什么用？”孙虑当即就拆毁了斗鸭栏。射声校尉孙松在公子中最亲近孙权，他不整军纪，放纵士兵，陆逊当着他的面将他的手下罚以剃光头发。南阳人谢景称赞刘訥先刑后礼的理论，陆逊呵斥谢景说：“礼治优于刑治，久为历史所证明，刘訥以琐屑的狡辩来歪曲先圣的教诲，完全是错误的。您如今在东宫侍奉，应当遵奉仁义以显扬善言，像刘訥之谈不必讲了。”陆逊虽任职在外，但心中却牵挂着朝廷大事，他上疏陈述时事说：“为臣认为法令条例过于严厉，下边触犯的人太多。近几年来，将领官吏犯罪，虽然由于自身不谨慎应受到谴责，然而天下尚未统一，理当谋求进取，小错应受到宽待，以安定下面的情绪。而且当前要办的事一天比一天多，应首先考虑人的优良才能，只要不是邪恶之人，没有犯过无可容忍的罪过，请求还是提拔重用他们，施展他们为国效力的才干。这是圣明君主忘人之过记人之功，完成帝王大业的原因。过去汉高祖不计较陈平的过失，采用他的奇计妙略，最终建成大汉，功垂千载。严刑峻法，不是帝王建立大业的做法，只有惩罚而无宽恕，非是抚招远方人才归附的大计。”孙权打算派遣一支部队前去夺取夷州及珠崖，都要咨询陆逊，陆逊上书说：“为臣认为全国尚未平定，正需要集中民力，成就当今大事。现在用兵多年，人口损失减少，陛下忧虑，废寝忘食，又要远道谋取夷州，成就大业。我反复考虑，看不出这种举动的益处。万里远程去谋求疆土，风险难测，兵民不服异地水土，必定导致疾病流行，如今驱使大军，跋涉荒芜之地，企图得益反而损失更大，幻想获利反而遭受祸患。又珠崖乃绝险之地，那里未被开化的人犹如野兽，得到这些人也不能帮助我们成就大事，没有那里的兵也不使我的军力减弱。
现在江东的人众，已足够用来图谋大事，只是应先积蓄力量然后再行动而已。过去桓王创立基业，兵员不足五百，就开创了甚大局面。陛下承受天命，开拓平定江南大地。为臣听说治乱世讨叛逆，必须凭借兵力之威，而农桑衣食，百姓的本业，只因战火不熄，百姓就挨饥受寒。为臣认为应该育养兵卒百姓，放宽对征赋的收敛，依靠民力取胜，重在让他们和睦同心，用道义鼓舞其勇敢献身，于是则黄河、渭水流域可得平定，九州可以统一。”孙权依然去征讨夷州，结果得不偿失。当公孙渊背叛盟约后，孙权打算前往征讨，陆逊上疏说：“公孙渊凭借险固之地，拘留我国派往的使节，不肯进献名马，实在可恨可怒。这种蛮夷扰乱中原，没有濡染王道的教化，飞鸟般地远窜荒远地域，抗拒我上国军师，致使陛下如此震怒，竟想以万乘之尊劳身亲乘小舟泛越大海，不计虑其中危艰而轻涉无意预料的险恶之地。
当今天下纷乱如云，群雄虎争，英豪踊跃，狂呼争斗，虎视眈眈。陛下以神圣威武的英姿，承受天命，击败曹操于乌林，大胜刘备于西陵，生擒关羽于荆州，这三个敌人都是当代雄杰，都被挫败锋芒。圣明教化所抚之地，万里归服如小草随风，这正是平定华夏，统一天下的大好时机。如今陛下不忍耐住小小的怨愤，而勃发雷霆盛怒，违背古人不坐屋檐下以防落瓦伤的训诫，轻视自己万乘之尊的身份，对此我确感迷惑。为臣听说志行万里者，不半路而停步；谋取天下者，不因小而害大。强寇正在国境，边远区域尚未归服，陛下乘槎远征，必然给敌人以可乘之机，灾祸临头再去忧虑必然悔之不及。倘若使统一天下的大业能及时实现，则公孙渊不用讨伐也自动归降，现在却舍不得远东的民众与名马，难道单单就抛弃江东万安之本业而不觉得可惜吗？请停止任何军事行动，以兵威对付主要敌人，早日平定中原，垂耀功名万代。”孙权听取了他的意见。
嘉禾五年(236)，孙权北征魏国，派陆逊与诸葛瑾攻打襄阳。陆逊派亲信韩扁带着奏章进呈孙权，返程时在沔中遇上敌军，敌人搜索抓到韩扁。诸葛瑾听说后十分恐惧，写信给陆逊说：“主上大驾已返归，敌人捉住韩扁，完全掌握到我们的底细。而且现在江水干涸，应当赶紧撤军。”陆逊没有回信，正在督促人们种芜菁、豆子，自己与诸位将领下棋、射戏如同平常。诸葛瑾说：“伯言足智多谋，他必定有好办法。”于是亲自前来会见陆逊，陆逊说：“敌人知道主上大驾东归，没有什么可担忧的，可以专门对付我们。再者他们已把守住要害之处，我军将士思想动摇，这就需要我们镇定自己以稳定军心，施展灵变的计策，然后退兵。现在就表示出要退兵，敌人一定认为我们害怕，因而前来进逼，这是必败的形势。”于是与诸葛瑾秘密设计，让诸葛瑾督率船队，陆逊带领全部兵马，向襄阳发起进攻。敌人向来惧怕陆逊，于是迅即退回城内。诸葛瑾便带领船队出现在江边，陆逊从容地整顿队伍，虚张声势，缓步上船，敌军不敢进犯。军队行至白围，陆逊假说要住下打猎，却暗遣将军周峻、张梁等袭击江夏郡新市、安陆、石阳。石阳此时正是赶集热闹的时候，周峻等领兵突然杀到，人们都丢下货物纷纷逃进城去。城门被堵塞无法关闭，敌兵便砍杀自己的民众，然后城门才得以关上。吴军斩俘计千余人。那些被活捉的人，都得到保护，不准兵卒干扰侵辱。带家眷前来之人，派人前往照看料理。
如果失去妻子儿女的，就给他们衣服、粮食，优厚慰劳，打发他们回家，有的人因此受到感动倾慕而相携前来归附。邻境地区的人们也心向陆逊，魏国江夏功曹赵濯、弋阳备将裴生及少数民族首领梅颐等人，都率领党羽部下前来依附陆逊。陆逊拿出所有财物，周到地赡恤他们。又有魏国江夏太守逯式，兼领当地兵马，颇为吴国边境之患，但与魏国老将文聘的儿子文休一向不和。陆逊听说这一情况，即假装给逯式回信说：“得到您言辞恳切的来信，知道您与文休久结怨恨，势不两立，打算前来归附我国，我立即秘密将您的来信呈报给朝廷，并召集人马前来迎接您。您应当暗中迅速整装，再告知归附的准确时间。”吴军将信放在两国的境界上，逯式惶恐不安，于是亲自送妻子儿女返回洛阳。自此后逯式的部下再也不亲近依附他，因此被罢官免职。
嘉禾六年(237)，中郎将周祗请求在鄱阳招募士卒，孙权将此事下询陆逊。陆逊考虑到该郡民众容易发动扰乱难于安分守己，不可前往招募，恐怕由此招致他们成为贼寇。而周祗坚持要求招募，郡民吴遽等人果然作乱杀死周祗，攻占了几个县城。豫章、庐陵的惯匪，一起响应吴遽为寇作乱。陆逊听说，当即前往征讨，将他们打败，吴遽等相继投降，陆逊从中挑选精兵八千余人，三郡由此平定。当时中书典校吕壹，窃据要职滥用权柄，擅自作威作福，陆逊与太常潘氵睿对此看法一致，都很忧虑，谈到此事以至流泪。后来孙权诛杀吕壹，并深深责备自己，自责言论见孙权传。其时谢渊、谢瞇等各自陈述当前应办事宜，打算改变一些政治措施，为国家兴办一些有益的事情，孙权将此事下交陆逊审定。陆逊建议：“国以民为本，强盛取决于民力，财货也出自民众。民富而国弱，民贫而国强，这种事从古未有。故此治理国家者，得到民心则国家得治，失去民心则国家有乱。如果不让人民得到利益，而想让他们竭力效劳，实在难于做到。是以诗经有言慨叹‘便益人民，上天赐福’。请求陛下广施圣恩，安抚赈济百姓，数年之间，国家财力小有丰裕，然后再考虑其他事情。”
赤乌七年(224)，陆逊接替顾雍担任丞相，孙权的诏书说：“我以无德之人，承应天命，登上大位，天下尚未统一，奸乱之徒充塞道路，我朝夕忧恐，顾不上休息。惟您天资聪颖，美德显著，担任上将重职，辅佐朝廷除乱。有盖世之功者，就应受到广大的荣耀，兼具文武才干的人，定要担当社稷重任。过去伊尹使商汤兴隆，吕尚辅佐西周，如今朝廷内外大事，实由您一人肩负。今以您为丞相，遣使持节太常傅常授予您印章绶带。您自当发扬光大高尚的美德，建树美好的功业，恭服遵从王命，安抚平定四方。呜呼！总管三公职事，训导群臣百官，能不严肃认真吗？您自勉努力吧！您原来担任的荆州牧、右都护兼武昌留守等职仍旧。”原先，太子与鲁王两宫并立，朝廷内外的官员职守，大多派遣子弟担任侍臣。全琮将这种情况报知陆逊，陆逊认为这些子弟如果有才干，不愁不能得到任用，但不能私自托请为官邀利取荣；如果不行，给他们功名职位最终只会招惹祸患。况且听说两宫势均力敌，这些子弟必会各为彼此结成帮派。这是古人最为忌讳之事。
全琮的儿子全寄，果然奉承依附鲁王，轻率地与鲁王结成紧密的交情。陆逊写信给全琮说：“您不效法金石单，而庇护您的儿子阿寄，最终会给您的家族招来祸患。”全琮不仅不接受陆逊规劝，反而与陆逊结下怨隙。等到太子孙和有在位不稳的议论后，陆逊上疏陈述说：“太子为皇位正统继承人，地位应稳如磐石，鲁王为藩臣，应当在荣宠赐赏和地位上与太子有所差别，这样他们各得其所，上下才能得到安宁。为臣谨向陛下叩首流血，陈述己见。”他上书多次，并请求前至京城，想亲口与孙权阐明嫡庶之分，以纠正得失。孙权并不听从他的意见，而且陆逊的外甥顾谭、顾承、姚信，都因为亲附太子，无辜地遭到流放。太子太傅吾粲因多次与陆逊有书往来而获罪，被关进监狱致死。孙权多次派遣宫中使者前往责备陆逊，陆逊悲愤痛恨而死，时年六十三岁，死时家无余财。当初，暨艳大造建造府第的舆论，陆逊规劝告诫他，认为必定会由此招祸。陆逊又对诸葛恪说：“在我之前的人，我一定事奉他与我一道升迁；在我之后的人，我则帮助扶持他。现在看您气势侵凌上级，心里蔑视下属，这并非能巩固自己德行的基础。”又有广陵人杨竺，年轻时就博得较大的名声，而陆逊认为他最终会惹祸败亡，便劝杨竺的哥哥杨穆与杨竺分开生活另立门户。他的先见之明大抵如此。
陆逊的长子陆延早年夭折，次子陆抗继承了他的爵位。孙休在位，追赠陆逊的谥号为“昭侯”陆抗传陆抗，字幼节，是孙策的外孙。陆逊死时，陆抗二十岁，被任命为建武校尉，接领陆逊亲兵五千人，送父灵柩东归，进京向孙权谢恩。孙权以杨竺控告陆逊的二十件事来责问陆抗，禁绝他拜会宾客，派宫中使者临门盘诘，陆抗不加思索，事事都作出有条理的辩答，孙权心中不满渐渐消退。
赤乌九年(246)，陆抗被升为立节中郎将，与诸葛恪换防驻守柴桑。陆抗临走时，将城墙全部修整好，房屋也作了修缮，周围的桑树果树，不许妄自损坏。诸葛恪前来军营，一切整修如新。而诸葛恪柴桑的旧营，毁坏却颇为严重，诸葛恪因此深感惭愧。
太元元年(251)，陆抗到京城治病。病好正该回去时，孙权流泪与他告别，对他说：“我过去听用谗言，对你父亲在君臣大义上不笃厚，因此亏待了你。我前后责问的材料，一把火烧灭干净，不要让人再见到。”建兴元年(252)，陆抗被任命为奋威将军。
太平二年(257)，魏国将领诸葛诞献寿春城归降东吴，陆抗被授任柴桑督，前赴寿春，打败魏国牙门将偏将军，被升任为征北将军。永安二年(259)，陆抗又被任命为镇军将军，都督西陵，负责自关羽濑至白帝城的军事。
永安三年(260)，被授假节职权。孙皓即位，加授陆抗镇军大将军，兼任益州牧。
建衡二年(270)，大司马施绩去世，陆抗被任命为信陵、西陵、夷道、乐乡、公安各地军事的都督，治所设在乐乡。陆抗听说朝廷政令多有失误之处，深为忧虑，于是上疏说：“为臣听说君主德行相等，而民众多者胜过民众少者，国力相等，则安定之国制服混乱之国，这大概是六国所以被强秦兼并，西楚所以为汉高祖打败的原因罢。如今敌国跨据四方，并非只有关右之地；割据九州，岂只鸿沟以西的土地而已。我国外无盟国可援，内无西楚那样强大，政务缺乏生气，百姓不得安定，而议论国事者所依恃的条件，只不过大江高山，围隔着我国的疆域，这不过是守卫国家最次的条件，不是明智之人首要考虑的事情。臣下常常追忆战国各国存亡的迹象，近观刘汉王朝灭亡的征兆，考证典籍，应验实事，深夜抚枕不能入睡，面对饭菜忘记进餐。从前匈奴未被破灭，霍去病辞却皇上为他所造府第；汉朝治国之道未得完美，贾谊为之悲哀哭泣。况且我为王室血缘所出，世代蒙受光荣的恩宠，个人的身名安危，与国家休戚相关，生死离合，义无苟且，早晚忧虑，想到这些就十分心痛。奉事君上的道义在于犯颜直谏而不欺瞒，身为臣下的节操不在屈膝卑躬而殉节，谨陈当今急务十七条如左。”十七条失去原本，故此不作记载。当时何定玩弄权柄，宦官干预朝政，陆抗上疏说：“为臣听说创建国家、继承家业，不用小人，听小人谮谗，用奸邪之才，尧典对此作过告诫，因此诗人为此写诗怨刺，仲尼为此而叹息。春秋以来，降至秦汉，朝代灭亡之征兆，没有一个不是由此而起。小人不明治国之道理，见识浅陋，即使他们竭尽心力保全名节，也不能胜任，更何况这类人向来颇存奸邪之心，爱憎情感变化无常！如果害怕失去他们，则此类无所不至。如今委他们以朝廷重任，借他们以专制权威，还希望出现和乐的盛世之音，清明纯正的社会风气，这是绝不可能之事。如今任职官吏，特殊才能者虽少，然而他们或是王室贵族的后代，自小受到道德教化的浸染，或是清苦自立之人，其资质才能值得任用，自然可以根据他们的才干授官任职，以此抑制、黜退小人，然后社会风气才可纯净，朝中政务不致沾污。”凤凰元年(272)，西陵督步阐占据城池发动叛乱，派人前往晋国投降。
陆抗听到这一消息，当日部署各军，命令将军左奕、吾彦、蔡贡等直接挺进西陵，下令各军军营再加修坚固的围墙，自赤溪到故市，对内则围困步阐，对外则防止敌军，陆抗日夜催促督责，如同敌军已经来到，全军将士甚感困苦。诸将都劝谏陆抗说：“现在以三军精锐，急速进攻步阐，等到晋军救援前来，步阐一定已被攻克。何必劳累修筑围墙，让士兵和百姓困苦不堪呢？”陆抗说：“这座城池城墙坚固地势险要，城内粮草充裕，而且所修缮的防御工事和配置的防御器械，都是我以前详细规划安排的。现在我们反过来去攻打，既不能很快攻克，且北方救兵一定要赶来，敌人来后我们没有防备，则里外受敌，以什么抵抗他们呢？”诸将都想急于攻打步阐，陆抗总是不答允。宜都太守雷谭要求极为恳切，陆抗为了使众将信服，便听任他们去攻打一次。进攻果然不利，防御围墙由是得以完工。晋车骑将军羊祜率军前向江陵进发，诸将都认为陆抗不宜率军西上，陆抗说：“江陵城池坚固兵力充足，没有什么担忧的。假如敌人攻占江陵，也一定防守不住，我们所受损失很小。但如果让西陵与敌人联结起来，则南山诸族夷人都将骚动扰乱，则我忧虑的事情，就不是一下子说得清楚的。我宁愿放弃江陵而奔赴西陵，何况江陵十分牢固！”当初，江陵地势平旷，道路通便，陆抗下令江陵督张咸修造一道大堰拦水，浸没平原中心，借以阻止敌人进攻和内部叛乱。羊祜想利用大堰蓄的水域，浮船运粮，扬言要毁掉大堰让步兵通行。陆抗听说，让张咸当即毁掉大堰，众将领都颇为困惑，多次劝谏，陆抗不听。
羊祜至当阳，听说大堰已毁，乃改船运为车运，耗费了大量的时间和精力。晋国巴东监军徐胤率水军前至建平，荆州刺史杨肇前至西陵。陆抗命令张咸固守江陵，公安督孙遵巡视长江南岸抵御羊祜，水军督留虑、镇西将军朱琬抵御徐胤，陆抗亲自统率三军，凭借军营围墙对抗杨肇。吴国将军朱齐、营都督俞赞逃跑投降杨肇。陆抗说：“俞赞是我军中的老办事人员，知道我方虚实底细的人，我常担心夷兵素不精练，如果敌人攻围，必定先从夷兵防守处下手。”当夜就撤换夷兵，全用吴军老将替代设防。次日，杨肇果然进攻原先夷兵的防守处，陆抗下令守军反击，箭石如雨下，杨肇兵卒死伤累累。杨肇到达西陵后一个多月，无计可施而连夜逃遁。陆抗打算追击他，又担心步阐积蓄全力伺机出兵进击吴军要害之处，兵力不够分配，于是告诫将士，只击鼓作出要追击的样子。杨肇的军队颇为恐惧，全都抛盔弃甲争相逃命，陆抗派轻装的部队随后追赶，杨肇被打得大败，羊祜等都率军撤走。陆抗于是攻占西陵城，诛杀步阐全家及其部下首要的将吏，自将军以下，请求赦免的人有几万。陆抗修治西陵城墙和防御工事，还军东归乐乡，脸上毫无骄矜之色，谦逊如常，所以深得将士衷心拥戴。陆抗被加授都护。听说武昌左部督薛莹受惩被征召下狱，陆抗上疏说：“才德出众者，国家之瑰宝，社稷之财富，各种政务有了他们才有条理秩序，四方人才有了他们才能教化成德。已故大司农楼玄、散骑中常侍王蕃、少府李勖，都是当世优异人才，一代显著人士，他们起初蒙受主上恩宠，从容任官行职，而后来不久即被诛杀，有的被灭族绝嗣，有的被弃荒远之地。
周礼上有赦免贤人之刑法，春秋里有宽恕善人的义理。尚书有言：‘与其杀害无辜，宁可违犯成法’。王蕃等罪名尚未被确定，即被处以死罪，他们心怀忠义，却身遭极刑，岂不令人心痛！且受刑死去，本已无知觉，竟然还要将其焚尸扬灰，抛尸流水，露尸水边，恐怕这并非先王之正典，或许为甫侯立法时所要戒免。因此百姓哀痛惊惧，士民同悲。王蕃、李勖已死，后悔已来不及，我诚恳地希望陛下赦免楼玄出狱。而近闻薛莹又遭逮捕。薛莹的父亲薛综曾为先帝献策，辅佐过文皇帝，到薛莹继承父业，注意品行的修养，如今坐罪，实属可以宽恕。为臣担心有关主管官员不知事情详情，如再将他杀害，更加失去百姓的期望，乞求主上施恩，原谅赦免薛莹的罪过，哀怜众犯，清澄法纲，则是天下的幸事。”当时军队频繁出征，百姓疲惫不堪，陆抗上疏说：“为臣听说周易重视顺应时势，左传赞美伺机进击，所以夏桀罪孽甚多商汤王才出兵讨伐，商纣荒淫暴虐周武王才授钺出征。如果时机不到，则商汤王宁肯被囚禁于玉台作忧伤的思虑，周武王宁愿在孟津撤军而不作轻妄举动。如今我们不致力于富国强兵，勤勉农耕广积粮食，让文武人才得以施展运用，百官衙门公署不得玩忽职守，使黜陟分明以激励各级官吏，使刑罚得当以表明劝惩奖抑，以道德教育各级官吏，用仁义安抚全国百姓，然后顺承天命，利用时机，席卷天下。如果听任诸将舍身求名，穷兵黩武，功辄耗费数以万计的国家钱财，使士卒困苦憔惫，敌人并没有因此衰败，而我们自己却已困乏不堪！如今只去争取帝王的资格，而被小小利益遮障双眼，这是臣子的奸恶，不是为国之良策。
过去齐、鲁两国交战三次，鲁国胜了两次而很快就灭亡了，这是什么原因？因为两国大小实力强弱不同。何况如今用兵征战所获得的战果，还不能补偿所遭受的损失。况且依仗兵力没有人民的支持，这是古代已有的明鉴，实在应暂停出兵征战的计划，来积蓄军民的力量，静待时机，就不会有什么悔恨的事发生。”
凤凰二年(273)春，陆抗在驻地被授予大司马、荆州牧。三年(274)夏，陆抗患病，上疏说：“西陵、建平，是我国边防屏障，地处长江下流，受到魏、蜀两方威胁。如果敌人船只顺江而下，舟船千里，星奔电驰，顷刻即至，无法依靠别处援军来解危救难。这是国家安危的关键之处，并非仅为边境被侵扰的小患。为臣的父亲陆逊从前在西部边界上书阐明过己见，认为西陵是我国的西大门，虽说容易防守，也容易丢失。如果西陵失守，不只丢失一郡之地，则整个荆州也将不属吴国所有了。如果西陵有所不测，应当倾尽全国兵力前往争夺。为臣过去驻守西陵，得以遵行父亲陆逊的作法。过去乞请以三万精兵守之，而主管军务官员按照常规，不肯派遣那么多兵力前往。自步阐事件以后，兵力更加消耗。如今为臣所统的千里之地，四处受敌，对外要抵御强敌，对内要镇抚各蛮夷部族，而手下现有兵员军资仅数万之数的配置，羸弱疲困的情况存在很久，很难应付事变。臣愚以为诸位王子年纪尚幼，尚未管理过国事，应当设置傅相，辅导他们教育他们成为贤能，不应动用兵马，以此妨碍国家当前应该急切办理的事务。又黄门内宦官，开创私自确定招募的制度，兵民怨愤服役，纷纷逃到宦官门下。乞请特诏精简考选，一切重新根据需要来安排，将其中多余兵力补充前方常常受敌侵扰之处的军队，使我所辖地域的部队能补足八万，节简政务，赏罚有信，即便韩信、白起复生，也无法施展他们的巧计。如果军队不增强，宫中制度不改变，而想成就大事，这是为臣深以为忧的事情。如果我死之后，请求陛下以西部边境为重。希望陛下考虑我的意见，则我死而不朽。”当年秋天，陆抗去世，其子陆晏继承爵位。陆晏及其弟弟陆景、陆玄、陆机、陆云，分别带领陆抗的部队。陆晏为裨将军、夷道监。
天纪四年(280)，晋军进伐吴国，龙骧将军王氵睿顺江东下，所到之处攻无不克，结果正如陆抗生前所料。陆景，字士仁，因为娶了公主而被任命为骑都尉，封毗陵侯，带领陆抗的军队后，被任为偏将军、中夏督，他修身好学，著书几十篇。二月五日，陆晏被王氵睿的分支部队所杀。二月六日，陆景也被杀害，时年三十一岁。陆景之妻是孙皓的亲妹，与陆景都是张承的外孙。